Las funciones biológicas

Las funciones biológicas del ADN incluyen el almacenamiento de información (genes y genoma), la codificación de proteínas (transcripción y traducción) y su autoduplicación (replicación del ADN) para asegurar la transmisión de la información a las células hijas durante la división celular.

Genes y genoma

Véanse también: Núcleo celular, Cromatina, Cromosoma y Genoma.

El ADN se puede considerar como un almacén cuyo contenido es la información (mensaje) necesaria

para construir y sostener el organismo en el que reside, la cual se transmite de generación en generación. El conjunto de información que cumple esta función en un organismo dado se denomina genoma, y el ADN que lo constituye, ADN genómico.

El ADN genómico (que se organiza en moléculas de cromatina que a su vez se ensamblan en cromosomas) se encuentra en el núcleo celular de los eucariotas, además de pequeñas cantidades en las mitocondrias y cloroplastos. En procariotas, el ADN se encuentra en un cuerpo de forma irregular denominado nucleoide.76

El ADN codificante

ARN polimerasa T7 (azul) produciendo un ARNm (verde) a partir de un molde de ADN (naranja).77

Véase también: Gen

La información genética de un genoma está contenida en los genes, y al conjunto de toda la información que corresponde a un organismo se le denomina su genotipo. Un gen es una unidad de herencia y es una región de ADN que influye en una característica particular de un organismo (como el color de los ojos, por ejemplo). Los genes contienen un "marco de lectura abierto" (open reading frame) que puede transcribirse, además de secuencias reguladoras, tales como promotores y enhancers, que controlan la transcripción del marco de lectura abierto.

Desde este punto de vista, las obreras de este mecanismo son las proteínas. Estas pueden ser estructurales, como las proteínas de los músculos, cartílagos, pelo, etc., o funcionales, como la hemoglobina o las innumerables enzimas del organismo. La función principal de la herencia es la especificación de las proteínas, siendo el ADN una especie de plano o receta para producirlas. La mayor parte de las veces la modificación del ADN provocará una disfunción proteica que dará lugar a la aparición de alguna enfermedad. Pero en determinadas ocasiones, las modificaciones podrán provocar cambios beneficiosos que darán lugar a individuos mejor adaptados a su entorno.

Las aproximadamente treinta mil proteínas diferentes en el cuerpo humano están constituidas por veinte aminoácidos diferentes, y una molécula de ADN debe especificar la secuencia en que se unen dichos aminoácidos.

En el proceso de elaborar una proteína, el ADN de un gen se lee y se transcribe a ARN. Este ARN sirve como mensajero entre el ADN y la maquinaria que elaborará las proteínas y por eso recibe el nombre de ARN mensajero o ARNm. El ARN mensajero sirve de molde a la maquinaria que elabora las proteínas, para que ensamble los aminoácidos en el orden preciso para armar la proteína.

El dogma central de la biología molecular establecía que el flujo de actividad y de información era: ADN → ARN → proteína. No obstante, en la actualidad ha quedado demostrado que este "dogma" debe ser ampliado, pues se han encontrado otros flujos de información: en algunos organismos (virus de ARN) la información fluye de ARN a ADN; este proceso se conoce como "transcripción inversa o reversa", también llamada "retrotranscripción". Además, se sabe que existen secuencias de ADN que se transcriben a ARN y son funcionales como tales, sin llegar a traducirse nunca a proteína: son los ARN no codificantes, como es el caso de los ARN interferentes.34 35

El ADN no codificante

El ADN del genoma de un organismo puede dividirse conceptualmente en dos: el que codifica las proteínas (los genes) y el que no codifica. En muchas especies, solo una pequeña fracción del genoma codifica proteínas. Por ejemplo, solo alrededor del 1,5 % del genoma humano consiste en exones que codifican proteínas (20 000 a 25 000 genes), mientras que más del 90 % consiste en ADN no codificante.78

El ADN no codificante (también denominado ADN basura o junk DNA) corresponde a secuencias del genoma que no generan una proteína (procedentes de transposiciones, duplicaciones, translocaciones y recombinaciones de virus, etc.), incluyendo los intrones. Hasta hace poco tiempo se pensaba que el ADN no codificante no tenía utilidad alguna, pero estudios recientes indican que eso es inexacto. Entre otras funciones, se postula que el llamado "ADN basura" regula la expresión diferencial de los genes.79 Por ejemplo, algunas secuencias tienen afinidad hacia proteínas especiales que tienen la capacidad de unirse al ADN (como los homeodominios, los complejos receptores de hormonas esteroides, etc.), con un papel importante en el control de los mecanismos de trascripción y replicación. Estas secuencias se llaman frecuentemente "secuencias reguladoras", y los investigadores suponen que solo se ha identificado una pequeña fracción de las que realmente existen. La presencia de tanto ADN no codificante en genomas eucarióticos y las diferencias en tamaño del genoma entre especies representan un misterio que es conocido como el "enigma del valor de C".80 Los elementos repetitivos también son elementos funcionales. Si no se considerasen así, se excluiría más del 50 % de los nucleótidos totales, ya que constituyen elementos de repetición. Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Yale ha descubierto una secuencia de ADN no codificante que sería la responsable de que los seres humanos hayan desarrollado la capacidad de agarrar y/o manipular objetos o herramientas.81

Por otro lado, algunas secuencias de ADN desempeñan un papel estructural en los cromosomas: los telómeros y centrómeros contienen pocos o ningún gen codificante de proteínas, pero son importantes para estabilizar la estructura de los cromosomas. Algunos genes no codifican proteínas, pero sí se transcriben en ARN: ARN ribosómico, ARN de transferencia y ARN de interferencia (ARNi, que son ARN que bloquean la expresión de genes específicos). La estructura de intrones y exones de algunos genes (como los de inmunoglobulinas y protocadherinas) son importantes por permitir los cortes y empalmes alternativos del pre-ARN mensajero que hacen posible la síntesis de diferentes proteínas a partir de un mismo gen (sin esta capacidad no existiría el sistema inmune, por ejemplo). Algunas secuencias de ADN no codificante representan pseudogenes que tienen valor evolutivo, ya que permiten la creación de nuevos genes con nuevas funciones.35 Otros ADN no codificantes proceden de la duplicación de pequeñas regiones del ADN; esto tiene mucha utilidad, ya que el rastreo de estas secuencias repetitivas permite estudios de filogenia.

Transcripción y traducción

Artículos principales: Transcripción (genética) y Traducción (genética).

En un gen, la secuencia de nucleótidos a lo largo de una hebra de ADN se transcribe a un ARN mensajero (ARNm) y esta secuencia a su vez se traduce a una proteína que un organismo es capaz de sintetizar o "expresar" en uno o varios momentos de su vida, usando la información de dicha secuencia.

La relación entre la secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos de la proteína viene determinada por el código genético, que se utiliza durante el proceso de traducción o síntesis de proteínas. La unidad codificadora del código genético es un grupo de tres nucleótidos (triplete), representado por las tres letras iniciales de las bases nitrogenadas (por ej., ACT, CAG, TTT). Los tripletes del ADN se transcriben en sus bases complementarias en el ARN mensajero, y en este caso los tripletes se denominan codones (para el ejemplo anterior, UGA, GUC, AAA). En el ribosoma cada codón del ARN mensajero interacciona con una molécula de ARN de transferencia (ARNt o tRNA) que contenga el triplete complementario, denominado anticodón. Cada ARNt porta el aminoácido correspondiente al codón de acuerdo con el código genético, de modo que el ribosoma va uniendo los aminoácidos para formar una nueva proteína de acuerdo con las "instrucciones" de la secuencia del ARNm. Existen 64 codones posibles, por lo cual corresponde más de uno para cada aminoácido (por esta duplicidad de codones se dice que el código genético es un código degenerado: no es unívoco); algunos codones indican la terminación de la síntesis, el fin de la secuencia codificante; estos codones de terminación o codones de parada son UAA, UGA y UAG (en inglés, nonsense codons o stop codons).34

Replicación del ADN

Esquema representativo de la replicación del ADN.

Artículo principal: Replicación de ADN

La replicación del ADN es el proceso por el cual se obtienen copias o réplicas idénticas de una

molécula de ADN. La replicación es fundamental para la transferencia de la información genética de una generación a la siguiente y, por ende, es la base de la herencia. El mecanismo consiste esencialmente en la separación de las dos hebras de la doble hélice, las cuales sirven de molde para la posterior síntesis de cadenas complementarias a cada una de ellas, que llevará por nombre ARNm. El resultado final son dos moléculas idénticas a la original. Este tipo de replicación se denomina semiconservativa debido a que cada una de las dos moléculas resultantes de la duplicación presenta una cadena procedente de la molécula "madre" y otra recién sintetizada.

Hipótesis sobre la duplicación del ADN

En un principio, se propusieron tres hipótesis:

Semiconservativa: Según el experimento de Meselson-Stahl, cada hebra sirve de molde para que se forme una hebra nueva, mediante la complentariedad de bases, quedando al final dos dobles hélices formadas por una hebra antigua (molde) y una nueva hebra (copia).

Conservativa: Tras la duplicación quedarían las dos hebras antiguas juntas y, por otro lado, las dos hebras nuevas formando una doble hélice.

Dispersiva: Según esta hipótesis, las hebras resultantes estarían formadas por fragmentos en doble hélice ADN antiguo y ADN recién sintetizado.

Modificaciones químicas

Estructura de la citosina con y sin el grupo metilo. Tras la desaminación, la 5-metil-citosina tiene la misma estructura que la timina.
Modificaciones de bases del ADN
Véase también: Metilación
La expresión de los genes está influenciada por la forma en la que el ADN está empaquetado en cromosomas, en una estructura denominada cromatina. Las modificaciones de bases pueden estar implicadas en el empaquetamiento del ADN: las regiones que presentan una expresión génica baja o nula normalmente contienen niveles altos de metilación de las bases citosina. Por ejemplo, la metilación de citosina produce 5-metil-citosina, que es importante para la inactivación del cromosoma X.61 El nivel medio de metilación varía entre organismos: el gusano Caenorhabditis elegans carece de metilación de citosina, mientras que los vertebrados presentan un nivel alto —hasta 1 %— de su ADN contiene 5-metil-citosina.62 A pesar de la importancia de la 5-metil-citosina, ésta puede desaminarse para generar una base timina. Las citosinas metiladas son por tanto particularmente sensibles a mutaciones.63 Otras modificaciones de bases incluyen la metilación de adenina en bacterias y la glicosilación de uracilo para producir la "base-J" en kinetoplastos.64 65

Daño del ADN

Molécula de benzopireno, mutágeno presente por ejemplo en el humo del tabaco, ligada una hélice de ADN.66
El ADN puede resultar dañado por muchos tipos de mutágenos, que cambian la secuencia del ADN: agentes alquilantes, además de radiación electromagnética de alta energía, como luz ultravioleta y rayos X. El tipo de daño producido en el ADN depende del tipo de mutágeno. Por ejemplo, la luz UV puede dañar al ADN produciendo dímeros de timina, que se forman por ligamiento cruzado entre bases pirimidínicas.67 Por otro lado, oxidantes tales como radicales libres o el peróxido de hidrógeno producen múltiples daños, incluyendo modificaciones de bases, sobre todo guanina, y roturas de doble hebra (double-strand breaks).68 En una célula humana cualquiera, alrededor de 500 bases sufren daño oxidativo cada día.69 70 De estas lesiones oxidativas, las más peligrosas son las roturas de doble hebra, ya que son difíciles de reparar y pueden producir mutaciones puntuales, inserciones y deleciones de la secuencia de ADN, así como translocaciones cromosómicas.71

Muchos mutágenos se posicionan entre dos pares de bases adyacentes, por lo que se denominan agentes intercalantes. La mayoría de los agentes intercalantes son moléculas aromáticas y planas, como el bromuro de etidio, la daunomicina, la doxorubicina y la talidomida. Para que un agente intercalante pueda integrarse entre dos pares de bases, éstas deben separarse, distorsionando las hebras de ADN y abriendo la doble hélice. Esto inhibe la transcripción y la replicación del ADN, causando toxicidad y mutaciones. Por ello, los agentes intercalantes del ADN son a menudo carcinógenos: el benzopireno, las acridinas, la aflatoxina y el bromuro de etidio son ejemplos bien conocidos.72 73 74 Sin embargo, debido a su capacidad para inhibir la replicación y la transcripción del ADN, estas toxinas también se utilizan en quimioterapia para inhibir el rápido crecimiento de las células cancerosas.75

El daño en el ADN inicia una respuesta que activa diferentes mecanismos de reparación que reconocen lesiones específicas en el ADN, que son reparadas en el momento para recuperar la secuencia original del ADN. Asimismo, el daño en el ADN provoca una parada en el ciclo celular, que conlleva la alteración de numerosos procesos fisiológicos, que a su vez implica síntesis, transporte y degradación de proteínas (véase también Checkpoint de daños en el ADN). Alternativamente, si el daño genómico es demasiado grande para que pueda ser reparado, los mecanismos de control inducirán la activación de una serie de rutas celulares que culminarán en la muerte celular.

Propiedades físicas y químicas

El ADN es un largo polímero formado por unidades repetitivas, los nucleótidos. Una doble cadena de ADN mide de 22 a 26 angstroms (2,2 a 2,6 nanómetros) de ancho, y una unidad (un nucleótido) mide 3,3 Å (0,33 nm) de largo. Aunque cada unidad individual que se repite es muy pequeña, los polímeros de ADN pueden ser moléculas enormes que contienen millones de nucleótidos. Por ejemplo, el cromosoma humano más largo, el cromosoma número 1, tiene aproximadamente 220 millones de pares de bases.

Componentes

Estructura de soporte: La estructura de soporte de una hebra de ADN está formada por unidades alternas de grupos fosfato y azúcar (desoxirribosa) El azúcar en el ADN es una pentosa, concretamente, la desoxirribosa.

• Ácido fosfórico: Enlace fosfodiéster. El grupo fosfato (PO43-) une el carbono 5' del azúcar de un nucleósido con el carbono 3' del siguiente.
  

• Desoxirribosa: Es un monosacárido de 5 átomos de carbono (una pentosa) derivado de la ribosa, que forma parte de la estructura de nucleótidos del ADN. Su fórmula es C5H10O4. Una de las principales diferencias entre el ADN y el ARN es el azúcar, pues en el ARN la 2-desoxirribosa del ADN es reemplazada por una pentosa alternativa, la ribosa.25                     Las moléculas de azúcar se unen entre sí a través de grupos fosfato, que forman enlaces fosfodiéster entre los átomos de carbono tercero (3′, «tres prima») y quinto (5′, «cinco prima») de dos anillos adyacentes de azúcar. La formación de enlaces asimétricos implica que cada hebra de ADN tiene una dirección. En una doble hélice, la dirección de los nucleótidos en una hebra (3′ → 5′) es opuesta a la dirección en la otra hebra (5′ → 3′). Esta organización de las hebras de ADN se denomina antiparalela; son cadenas paralelas, pero con direcciones opuestas. De la misma manera, los extremos asimétricos de las hebras de ADN se denominan extremo 5′ («cinco prima») y extremo 3′ («tres prima»), respectivamente.

• Bases nitrogenadas: Las cuatro bases nitrogenadas mayoritarias que se encuentran en el ADN son la adenina (A), la citosina (C), la guanina (G) y la timina (T). Cada una de estas cuatro bases está unida al armazón de azúcar-fosfato a través del azúcar para formar el nucleótido completo (base-azúcar-fosfato). Las bases son compuestos heterocíclicos y aromáticos con dos o más átomos de nitrógeno, y, dentro de las bases mayoritarias, se clasifican en dos grupos: las bases púricas o purinas (adenina y guanina), derivadas de la purina y formadas por dos anillos unidos entre sí, y las bases pirimidínicas o bases pirimídicas o pirimidinas (citosina y timina), derivadas de la pirimidina y con un solo anillo.25 En los ácidos nucleicos existe una quinta base pirimidínica, denominada uracilo (U), que normalmente ocupa el lugar de la timina en el ARN y difiere de ésta en que carece de un grupo metilo en su anillo. El uracilo no se encuentra habitualmente en el ADN, solo aparece raramente como un producto residual de la degradación de la citosina por procesos de desaminación oxidativa.

• Timina: En el código genético se representa con la letra T. Es un derivado pirimidínico con un grupo oxo en las posiciones 2 y 4, y un grupo metil en la posición 5. Forma el nucleósido timidina (siempre desoxitimidina, ya que solo aparece en el ADN) y el nucleótido timidilato o timidina monofosfato (dTMP). En el ADN, la timina siempre se empareja con la adenina de la cadena complementaria mediante 2 puentes de hidrógeno, T=A. Su fórmula química es C5H6N2O2 y su nomenclatura 2, 4-dioxo, 5-metilpirimidina

• Citosina: En el código genético se representa con la letra C. Es un derivado pirimidínico, con un grupo amino en posición 4 y un grupo oxo en posición 2. Forma el nucleósido citidina (desoxicitidina en el ADN) y el nucleótido citidilato o (desoxi)citidina monofosfato (dCMP en el ADN, CMP en el ARN). La citosina siempre se empareja en el ADN con la guanina de la cadena complementaria mediante un triple enlace, C≡G. Su fórmula química es C4H5N3O y su nomenclatura 2-oxo, 4 aminopirimidina. Su masa molecular es de 111,10 unidades de masa atómica. La citosina se descubrió en 1894, al aislarla del tejido del timo de carnero.

• Adenina: En el código genético se representa con la letra A. Es un derivado de la purina con un grupo amino en la posición 6. Forma el nucleósido adenosina (desoxiadenosina en el ADN) y el nucleótido adenilato o (desoxi)adenosina monofosfato (dAMP, AMP). En el ADN siempre se empareja con la timina de la cadena complementaria mediante 2 puentes de hidrógeno, A=T. Su fórmula química es C5H5N5 y su nomenclatura 6-aminopurina. La adenina, junto con la timina, fue descubierta en 1885 por el médico alemán Albrecht Kossel.

• Guanina: En el código genético se representa con la letra G. Es un derivado púrico con un grupo oxo en la posición 6 y un grupo amino en la posición 2. Forma el nucleósido (desoxi)guanosina y el nucleótido guanilato o (desoxi)guanosina monofosfato (dGMP, GMP). La guanina siempre se empareja en el ADN con la citosina de la cadena complementaria mediante tres enlaces de hidrógeno, G≡C. Su fórmula química es C5H5N5O y su nomenclatura 6-oxo, 2-aminopurina

¿Qué es el ADN?

El ácido desoxirribonucleico, abreviado como ADN, es un ácido nucleico que contiene las

instrucciones genéticas usadas en el desarrollo y funcionamiento de todos los organismos vivos conocidos y algunos virus, y es responsable de su transmisión hereditaria. La función principal de la molécula de ADN es el almacenamiento a largo plazo de información. Muchas veces, el ADN es

comparado con un plano o una receta, o un código, ya que contiene las instrucciones necesarias para construir otros componentes de las células, como las proteínas y las moléculas de ARN. Los segmentos de ADN que llevan esta información genética son llamados genes, pero las otras secuencias de ADN tienen propósitos estructurales o toman parte en la regulación del uso de esta información genética

Desde el punto de vista químico, el ADN es un polímero de nucleótidos, es decir, un polinucleótido. Un polímero es un compuesto formado por muchas unidades simples conectadas entre sí, como si fuera un largo tren formado por vagones. En el ADN, cada vagón es un nucleótido, y cada nucleótido, a su vez, está formado por un azúcar (la desoxirribosa), una base nitrogenada (que puede ser adenina→A, timina→T, citosina→C o guanina→G) y un grupo fosfato que actúa

como enganche de cada vagón con el siguiente. Lo que distingue a un vagón (nucleótido) de otro es, entonces, la base nitrogenada, y por ello la secuencia del ADN se especifica nombrando solo la secuencia de sus bases. La disposición secuencial de estas cuatro bases a lo largo de la cadena (el ordenamiento de los cuatro tipos de vagones a lo largo de todo el tren) es la que codifica la información genética: por ejemplo, una secuencia de ADN puede ser ATGCTAGATCGC... En los organismos vivos, el ADN se presenta como una doble cadena de nucleótidos, en la que las dos hebras están unidas entre sí por unas conexiones denominadas puentes de hidrógeno.